인간에게 사용하기에 적합한 보조제를 사용하여 제제화된 더피 결합 단백질을 기반으로 한 Plasmodium vivax 백신의 면역원성

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 13904(2023) 이 기사 인용

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Plasmodium vivax merozoites에 의한 망상적혈구의 침입은 Plasmodium vivax Duffy Binding Protein(PvDBP)과 DARC(케모카인에 대한 Duffy 항원 수용체)의 상호 작용에 따라 달라집니다. DARC에 결합하는 PvDBP의 N 말단 시스테인이 풍부한 영역 II(PvDBPII)는 선도적인 P. vivax 말라리아 백신 후보입니다. 여기에서 우리는 생쥐에서 보조제 Matrix-M과 GLA-SE로 제형화된 재조합 PvDBPII의 면역원성을 평가했습니다. 항체 반응의 분석은 면역형광 분석에 의해 P. vivax schizonts에서 유사한 ELISA 인식 역가뿐만 아니라 천연 PvDBP의 유사한 인식을 나타내었습니다. 더욱이, 두 가지 보조제 제제에 의해 유도된 항체는 결합력, 이소타입 프로필 및 PvDBPII-DARC 결합 억제와 같은 유사한 기능적 특성을 가졌습니다. 더욱이, 항-PvDBPII 항체는 통제된 인간 말라리아 감염(CHMI)에 사용되는 태국 임상 분리주로부터의 이종 PvDBPII PvW1 대립유전자뿐만 아니라 동종 PvDBPII SalI 대립유전자와 DARC의 상호작용을 차단할 수 있었습니다. PvW1과 이들 항체의 교차 반응성은 PvDBPII SalI 균주를 사용한 면역화가 공격 P. vivax 균주 PvW1에 의한 망상적혈구 침입을 중화해야 함을 시사합니다.

인간을 감염시키는 5가지 Plasmodium 종 중에서 P. falciparum과 P. vivax가 가장 우세합니다. P. falciparum이 가장 독성이 강한 반면, P. vivax는 전 세계적으로 가장 넓은 지리적 분포를 가지고 있습니다1. 예방 및 통제 조치를 통해 지난 20년 동안 말라리아 사례와 말라리아 관련 사망률이 크게 감소했습니다2. 그러나 P. vivax3의 독특한 생물학으로 인해 P. vivax보다 P. falciparum에 대한 방제 조치가 더 효과적인 것으로 나타났습니다. P. vivax gametocytes의 초기 출현은 첫 번째 임상 증상이 나타나고 환자가 치료를 받기 전에도 빠른 전파로 이어집니다. 또한, 간의 잠복 최면체 단계(검출되지 않음)는 초기 감염 후 몇 주, 몇 달 또는 몇 년 후에 혈액 단계 감염을 일으킬 수 있습니다. P. vivax를 제거하려면 새로운 도구가 필요합니다. 효과적인 백신은 이러한 목표를 달성하는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다.

말라리아의 임상 증상은 망상적혈구의 감염, 세포내 복제 및 신선한 망상적혈구를 침범하는 차세대 메로조이트의 배출을 포함하는 P. vivax 생활주기의 혈액 단계에 전적으로 기인합니다. 침입 및 복제 주기가 진행됨에 따라 기생충혈증이 증가하여 발열 역치를 넘으면 임상 증상이 나타납니다. 망상 적혈구의 P. vivax 침입은 다중 수용체-리간드 상호 작용을 포함하는 복잡한 과정입니다. 침입에 필수적인 것으로 보이는 핵심 상호작용은 P. vivax Duffy 결합 단백질(PvDBP)과 망상적혈구의 케모카인에 대한 Duffy 항원 수용체(DARC)의 상호작용에 의해 매개됩니다4,5. PvDBP의 결합 도메인은 영역 II(PvDBPII)6라고 하는 39kDa의 보존된 시스테인이 풍부한 영역에 매핑되었습니다. 자연 노출 시 PvDBPII에 대해 유도된 결합 억제 항체 반응은 P. vivax 감염에 대한 보호와 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다7,8. 또한, 이러한 고역가 항-PvDBPII 결합 억제 항체는 다양한 PvDBPII 변이체에 의한 DARC 결합을 차단할 수 있는 것으로 밝혀졌습니다.

참조 Salvador I(SalI) 서열을 기반으로 하는 PvDBPII는 대장균에서 재조합 백신 항원으로 발현되었으며 기본 형태에서 균질하게 정제되었습니다9,10,11,12. 다양한 보조제로 제형화된 재조합 PvDBPII가 동물 모델에서 테스트되었습니다10,12,13. 이러한 연구에서, 글루코실피라노실 지질 보조제 안정 에멀젼(GLA-SE)으로 제형화된 PvDBPII는 다양한 PvDBPII 다형성 도메인에 의해 균주 초월 및 차단 수용체 결합인 고역가 항-PvDBPII 결합 억제 항체를 유도하는 것으로 밝혀졌습니다. 전임상 및 현장 연구에서 얻은 이러한 관찰은 P. vivax의 다양한 균주로부터 보호할 수 있는 PvDBPII 기반 백신 개발의 근거를 제공합니다. PvDBPII/GLA-SE는 이후 용량 증량 I상 임상 시험에서 테스트되었으며, 이는 PvDBPII14에 대한 높은 역가 결합 억제 항체를 유도하는 안전하고 면역원성임을 입증했습니다.