PD의 타겟 전달

BMC Medicine 21권, 기사 번호: 327(2023) 이 기사 인용

측정항목 세부정보

CD133은 간세포암종(HCC)을 포함한 여러 유형의 종양에서 암 줄기세포(CSC)의 표지자로 간주됩니다. CD133 양성 CSC를 표적으로 하는 키메라 항원 수용체 특이적 T(CAR-T) 세포는 HCC의 임상 치료를 위한 도구로 등장했지만 면역원성, 임상 등급 재조합 바이러스 벡터의 높은 비용 및 잠재적인 삽입 돌연변이 유발로 인해 임상 적용이 제한됩니다. .

PD-1 차단 scFv를 분비하는 CD133 특이적 CAR-T 세포(CD133 CAR-T 및 PD-1 s 세포)는 미니서클 기술의 잠자는 숲속의 미녀 트랜스포존 시스템을 사용하여 구축되었으며 CD133 CAR-T 및 PD-1의 항종양 효능 s 세포를 시험관 내 및 생체 내에서 분석했습니다.

단변량 분석에 따르면 말기 단계(II 및 III)의 남성 환자에서 CD133 발현은 더 나쁜 무진행 생존율(PFS)(P = 0.0057) 및 전체 생존율(OS)(P = 0.015)과 유의하게 연관되어 있는 것으로 나타났습니다. 다변량 분석에서는 OS가 악화되는 경향을 보였습니다(P = 0.041). 진행성 간세포암종 남성 환자는 초기 간세포암종 환자에 비해 PD-L1 결합 양성 점수(CPS)가 약 20배 더 높았습니다. 우리는 미니서클 벡터를 포함하는 잠자는 숲속의 미녀 시스템을 기반으로 scFv를 차단하는 PD-1을 분비할 수 있는 CD133 CAR-T 및 PD-1 s 세포를 성공적으로 생성했습니다. CD133 CAR-T 및 PD-1 s 세포는 시험관 내 및 이종 이식 마우스 모델에서 HCC에 대해 상당한 항종양 활성을 나타냈습니다. 따라서, CD133 CAR-T 및 PD-1 s 세포는 진행성 간세포암종 남성 환자에서 CD133 양성 CSC를 표적화하기 위한 치료적으로 다루기 쉬운 전략일 수 있습니다.

우리의 연구는 미니서클 벡터의 잠자는 숲속의 미녀 시스템을 기반으로 체크포인트 봉쇄 억제제를 분비할 수도 있는 CAR-T 세포를 구축하기 위한 비바이러스 전략을 제공하고 진행성 간세포암종 및 높은 CD133 발현(중간 면역조직화학 점수)을 가진 남성 환자에 대한 이 전략의 잠재적 이점을 밝혔습니다. > 2.284).

동료 검토 보고서

간세포암종(HCC)은 가장 흔한 원발성 간 악성종양이며 전 세계적으로 암 관련 사망의 세 번째 주요 원인입니다[1]. 많은 화학요법과 표적 치료제에 대한 평가에도 불구하고, 진행성 질환에 대해 입증된 유일한 치료법은 소라페닙, 레고라페닙 및 렌바티닙이며 전반적인 생존 혜택은 미미합니다[2]. 최근 두 가지 프로그래밍된 세포사멸 단백질 1(PD-1) 억제제인 ​​pembrolizumab[3]과 nivolumab[4]이 소라페닙 복용 후 질병이 진행된 환자의 간세포암종 치료에 승인되었지만 반응률(약 20%)도 낮았습니다. 불만족스럽다 [5]. 따라서 간세포암종의 임상적 이점을 향상시키는 새로운 치료 전략이 시급히 필요합니다.

재발 및 전이는 진행성 간세포암종에 대해 현재 치료법으로 치료를 받는 환자의 전신 치료 후 빈번하고 예상되는 사건입니다. 새로운 증거에 따르면 암 줄기 세포(CSC)는 기존 치료법이나 새로운 치료법에 저항하는 고유 메커니즘을 보유하고 있고 휴식 중인 CSC는 종양 시작, 재발 및 전이를 담당하기 때문에 대부분의 전신 치료법은 원발성 종양 부하만 감소시킬 수 있습니다[6, 7]. CD133 양성 간세포암 줄기세포 유사 세포의 존재와 함께[8], 점점 더 많은 연구에서 CD133 발현이 HCC 환자의 더 높은 단계의 종양 및 불량한 예후와 상관관계가 있음을 나타냅니다[9, 10]. 이는 유망한 전략을 시사합니다. HCC 치료의 표적으로 CD133을 사용합니다. CD133 양성 CSC를 표적으로 하는 키메라 항원 수용체 특이적 T(CAR-T) 세포가 HCC의 임상 치료를 위한 도구로 등장했습니다(NCT02541370).

암에 대한 CAR-T 세포 기반 면역치료는 이식유전자를 숙주 게놈에 안정적으로 통합하여 주입된 유전자 변형 자손이 장기적인 치료 효과를 제공할 수 있도록 하는 데 기반을 두고 있습니다. 현재까지 대부분의 CAR-T 세포 치료법은 도입유전자를 T 세포에 삽입하는 데 광범위하고 안전하게 사용되어 온 전통적인 바이러스 벡터 시스템을 통해 생산되지만 면역원성, 임상 등급 재조합 바이러스 벡터의 높은 비용 및 삽입 돌연변이 유발 가능성이 제한됩니다. 임상 적용 [11, 12]. 비바이러스 유전자 전달 시스템은 CAR-T 세포를 생산하는 현재 방법에 대한 매력적인 대안입니다. 바이러스 벡터의 가장 일반적인 대안은 트랜스포손입니다. CAR-T 세포 생산을 위한 다양한 트랜스포존 기반 시스템이 보고되었으며, 이러한 시스템은 CAR-T 세포의 GMP 제조에 대해 낮은 면역원성, 향상된 안전성 프로필 및 비용 절감을 제공합니다. 현재 임상 시험 중인 기술 중에서 잠자는 숲속의 미녀(SB) 트랜스포존 시스템은 처음부터 인간에 적용하기까지 가장 빠른 발전을 경험했습니다[13]. 미니서클(MC)은 SB 트랜스포사제 및 트랜스포존의 소스로서 플라스미드에 대한 새로운 대안을 구성하는 슈퍼코일 DNA 벡터입니다. 기존 플라스미드와 비교하여 MC에는 박테리아 백본 서열과 항생제 내성 유전자가 부족하여 포유동물 세포에 형질감염될 때 더 안정적이고 더 높은 수준의 일시적 유전자 발현이 발생합니다[14, 15].