생물학적 N의 효능 및 안전성에 대한 전임상 특성 분석

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 11778(2023) 이 기사 인용

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측정항목 세부정보

신경에서 액틴 리모델링의 억제는 활동 전위 전파를 조절하므로 급성 통증을 치료하는 데 사용될 수 있습니다. N-001은 여러 C. 보툴리눔 독소를 가공해 만든 새로운 단백질 진통제입니다. N-001은 강글리오사이드 GT1b 결합과 ADP-리보실레이트 G-액틴 감소 액틴 리모델링을 통해 감각 뉴런을 표적으로 합니다. N-001의 활성 및 효능은 이전에 시험관 내 및 마우스 염증성 통증 모델에서 평가되었습니다. 급성 수술 후 통증 치료에 대한 N-001의 관련성을 평가하기 위해, 현재 연구에서는 기계적 테스트와 결합된 절개 주위 및 슬와 신경 차단 투여를 통해 마우스 뒷발 절개 모델에서 N-001의 효능을 평가했습니다. N-001은 기존 지속성 마취제인 부피바카인보다 3일, 2일 더 긴 기간 동안 통증 유사 행동을 완화시켰다. N-001의 전임상 안전성 연구에 따르면 이 약물은 쥐에게 여러 번 투여했을 때 독성이나 부작용을 일으키지 않았습니다. 과거의 표적화 결과와 결합된 이러한 결과는 차등 침해수용체 특이적 신경 차단으로 기능할 가능성이 있는 수술 후 통증 관리를 위한 진통제로서 N-001에 대한 추가 조사를 장려합니다.

수술 후 통증은 수술 후 환자에게 나타나는 통증으로 정의됩니다1. 수술 후 통증을 제대로 관리하지 않으면 입원 기간이 길어지고 합병증이 발생하며 재활이 제대로 이루어지지 않을 수 있습니다2. 이는 급성통증이 장기간 지속될 경우 만성통증으로 이어질 수 있으며, 삶의 질을 저하시킬 수 있습니다. 오피오이드 진통제의 사용은 수술 후 통증 관리의 주류로 남아 있으며3, 특히 만성 질환 중 통증을 관리하기 위해 오피오이드를 남용하게 되어 임상 결과에 상당한 영향을 미치게 되었습니다4,5. 오피오이드 전염병은 미국이 직면한 가장 큰 공중 보건 위기 중 하나입니다6. 의료 시스템에 사회 경제적 부담을 가하는 약물 과다 복용으로 인해 하루에 125명 이상이 사망하고 있습니다7,8,9,10. 수술 횟수의 증가, 수술 후 통증의 심각성, 신흥 국가의 통증 관리 도입으로 인해 전 세계 수술 후 시장이 빠르게 확대되고 있습니다11. 따라서 통증을 관리하기 위해 다른 비오피오이드 치료 옵션을 탐색하는 것이 중요합니다12,13.

단백질 기반 치료제는 기존 오피오이드에 대한 실행 가능한 대안이며 오피오이드 위기를 해결하는 데 도움이 될 수 있습니다14,15. 이온 채널, 신경 니코틴 수용체(nAChR), 일시적 수용체 전위 채널(TRP) 및 다양한 비오피오이드 G 단백질 결합 수용체(GPCR)를 표적으로 하는 여러 펩타이드가 연구 중입니다. 이들 약물의 가장 큰 문제는 특이성이 부족하여 표적을 벗어난 효과를 초래하고 빠른 제거로 인해 효과가 제한된다는 점입니다20,21. 염증성 통증의 핵심 구성 요소는 구조적 및 기능적 가소성을 돕는 감각 뉴런 내의 세포골격 액틴(F-액틴)입니다22,23. 액틴 러닝머신을 이동하여 감각 뉴런 F-액틴 함량을 줄이면 이온 채널 활동을 제한하여 통증 신호를 차단할 수 있습니다. 우리는 이전에 시험관 내 및 생체 내 염증성 통증 진통제 후보로서 새로운 재조합 단백질(N-001)의 설계 및 사용을 입증했습니다24,25. N-001은 여러 Clostridium botulinum 독소로부터 조작된 재조합 단백질입니다. 이 단백질은 C2I25라는 활성 성분의 결합과 전위를 담당하는 C1 독소의 치환된 C 말단 도메인과 함께 C2 독소의 재조작된 C2II-C1로 구성됩니다. C2I는 번역 후 G-액틴 26,27을 변형하는 ADP 리보실라제입니다. N-001은 운동 뉴런이 아닌 감각 뉴런에 의한 선택적 흡수에 의해 시험관 내에서 입증된 바와 같이 특히 감각 뉴런을 표적으로 합니다24,25. 추가적으로, C2C의 생체내 효능은 운동 기능에 영향을 주지 않고 통각수용체 관련 급성 통증에 대해 기능하는 것으로 밝혀졌습니다24,25. 또한, 큰 크기와 국소 투여로 인해 확산이 줄어들고 중추신경계 참여가 불가능해집니다. 이러한 특징으로 인해 수술 후 진통제로 사용하기에 매력적인 유망 후보가 되었습니다.